近日，合肥(fei)綜合性國家科學中心(xin)大健康研究(jiu)院在(zai)病毒(du)感染與(yu)神(shen)經系統自身(shen)免疫(yi)性疾病領域取得重要進(jin)展。該研究(jiu)通過免疫(yi)多肽譜分析和自身(shen)反(fan)應性CD4+ T細胞功能鑒定，揭示(shi)了愛潑斯坦-巴爾病毒(du)（EBV）感染與(yu)人類白細胞抗原(yuan)HLA-DR15協同作用，通過呈遞髓鞘(qiao)自身(shen)抗原(yuan)多肽并激活自身(shen)反(fan)應性CD4+ T細胞，共同驅動多發(fa)性硬化癥（MS）發(fa)生的新機制。相(xiang)關研究(jiu)成果以“EBV Infection and HLA-DR15 Jointly Drive Multiple Sclerosis by Myelin Peptide Presentation”為題(ti)在(zai)線發(fa)表(biao)在(zai)《Cell》雜志(zhi)。

MS是一種(zhong)以中樞神經系(xi)統慢性炎(yan)癥性脫髓鞘為特征的(de)自(zi)身(shen)(shen)免疫病(bing)，其發(fa)(fa)病(bing)由遺(yi)傳易感(gan)(gan)(gan)性與(yu)環境因(yin)素(su)共同介(jie)導(dao)。在(zai)環境因(yin)素(su)中，EBV感(gan)(gan)(gan)染是誘(you)發(fa)(fa)MS最主要的(de)環境風險因(yin)素(su)，全球超過90%的(de)成年人曾感(gan)(gan)(gan)染過該病(bing)毒(du)，而在(zai)MS患者(zhe)中該比(bi)例接近100%。EBV感(gan)(gan)(gan)染后(hou)可(ke)在(zai)記(ji)憶(yi)B細(xi)(xi)(xi)胞中建立終(zhong)身(shen)(shen)潛伏，既往研(yan)究表(biao)明感(gan)(gan)(gan)染導(dao)致B細(xi)(xi)(xi)胞轉(zhuan)錄譜的(de)改(gai)變可(ke)能與(yu)MS的(de)誘(you)發(fa)(fa)有關，但(dan)是其具體(ti)(ti)(ti)作用機制還不(bu)清(qing)楚。在(zai)遺(yi)傳因(yin)素(su)中，HLA-DR15單(dan)體(ti)(ti)(ti)型(xing)是已知最強的(de)MS遺(yi)傳風險因(yin)子，可(ke)貢(gong)獻高達60%的(de)遺(yi)傳風險。該單(dan)體(ti)(ti)(ti)型(xing)編碼的(de)兩(liang)種(zhong)MHC II類分(fen)(fen)子DR2a與(yu)DR2b，主要負責向(xiang)CD4+ T細(xi)(xi)(xi)胞呈遞抗(kang)原(yuan)(yuan)(yuan)多肽，這與(yu)MS作為CD4+ T細(xi)(xi)(xi)胞介(jie)導(dao)的(de)自(zi)身(shen)(shen)免疫病(bing)本質(zhi)相契(qi)合。2020年的(de)該研(yan)究團隊曾揭示(shi)，EBV抗(kang)原(yuan)(yuan)(yuan)激(ji)活的(de)記(ji)憶(yi)性CD4+ T細(xi)(xi)(xi)胞可(ke)通(tong)過“分(fen)(fen)子模擬(ni)”交叉識別自(zi)身(shen)(shen)抗(kang)原(yuan)(yuan)(yuan)，從而觸發(fa)(fa)MS（Wang et al., 2020, Cell 183, 1264–1281）。然而，這一發(fa)(fa)現并(bing)不(bu)能解釋EBV感(gan)(gan)(gan)染導(dao)致的(de)記(ji)憶(yi)B細(xi)(xi)(xi)胞轉(zhuan)錄譜的(de)改(gai)變與(yu)MS發(fa)(fa)生之間的(de)關系(xi)。

本(ben)研(yan)究(jiu)(jiu)發(fa)現(xian)，EBV感染不僅重(zhong)編程B細胞(bao)(bao)，也改(gai)變了(le)HLA-DR15分(fen)子所呈(cheng)(cheng)遞(di)(di)的(de)(de)(de)多(duo)(duo)(duo)肽(tai)(tai)(tai)(tai)譜。關(guan)鍵突破(po)在于：在EBV感染的(de)(de)(de)B細胞(bao)(bao)中(zhong)，研(yan)究(jiu)(jiu)者(zhe)檢測到(dao)重(zhong)要的(de)(de)(de)MS自身抗原髓(sui)鞘堿性蛋白（MBP）來源的(de)(de)(de)多(duo)(duo)(duo)肽(tai)(tai)(tai)(tai)MBP(78-90)和MBP(83-90)被HLA-DR15呈(cheng)(cheng)遞(di)(di)，而在正常(chang)B細胞(bao)(bao)中(zhong)則未檢出(chu)。與此對應，在HLA-DR15陽性MS患(huan)者(zhe)的(de)(de)(de)腦(nao)(nao)組織中(zhong)，也發(fa)現(xian)了(le)完全相(xiang)同(tong)的(de)(de)(de)MBP多(duo)(duo)(duo)肽(tai)(tai)(tai)(tai)。功能(neng)實驗(yan)表(biao)明，從(cong)HLA-DR15陽性MS患(huan)者(zhe)外周記憶及腦(nao)(nao)脊液來源的(de)(de)(de)CD4+ T細胞(bao)(bao)，能(neng)對上述(shu)MBP多(duo)(duo)(duo)肽(tai)(tai)(tai)(tai)產生特異性免(mian)(mian)疫應答。更為重(zhong)要的(de)(de)(de)是，利(li)用這(zhe)些(xie)多(duo)(duo)(duo)肽(tai)(tai)(tai)(tai)擴增得到(dao)的(de)(de)(de)CD4+ T細胞(bao)(bao)克隆，可交(jiao)叉識別MS腦(nao)(nao)組織中(zhong)所有C端以苯丙(bing)氨(an)酸（F90）結尾的(de)(de)(de)MBP多(duo)(duo)(duo)肽(tai)(tai)(tai)(tai)。因此，本(ben)研(yan)究(jiu)(jiu)揭(jie)示了(le)一(yi)條新(xin)的(de)(de)(de)MS致病機(ji)制(zhi)：EBV感染通過重(zhong)塑B細胞(bao)(bao)的(de)(de)(de)免(mian)(mian)疫多(duo)(duo)(duo)肽(tai)(tai)(tai)(tai)譜，促使關(guan)鍵的(de)(de)(de)神經系統(tong)自身抗原被HLA-DR15分(fen)子呈(cheng)(cheng)遞(di)(di)，從(cong)而激活(huo)自身反(fan)應性CD4+ T細胞(bao)(bao)。這(zhe)一(yi)發(fa)現(xian)為環境(jing)因素(su)（EBV感染）與遺傳風險因素(su)（HLA-DR15單體(ti)型）如(ru)何協同(tong)作用，共同(tong)驅動MS的(de)(de)(de)發(fa)生提(ti)供了(le)新(xin)的(de)(de)(de)機(ji)制(zhi)性解釋。

合肥綜合性國家(jia)科(ke)學(xue)(xue)中心大(da)健(jian)康(kang)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)院前沿(yan)交叉科(ke)學(xue)(xue)與(yu)生物醫學(xue)(xue)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)所(suo)王劍(jian)教授為本研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)論文通訊作(zuo)者，合肥綜合性國家(jia)科(ke)學(xue)(xue)中心大(da)健(jian)康(kang)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)院李鳳(feng)琦研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)員和張宏霞博(bo)士(shi)后參與(yu)了(le)本項研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)。該(gai)項目受到(dao)合肥綜合性國家(jia)科(ke)學(xue)(xue)中心大(da)健(jian)康(kang)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)院公共(gong)技(ji)術(shu)平(ping)臺(tai)的大(da)力(li)支持。（合肥國家(jia)科(ke)學(xue)(xue)中心大(da)健(jian)康(kang)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)院）